Cosa mangi in gravidanza?

Nella vita fetale, i tessuti e gli organi del corpo passano attraverso quelli che vengono chiamati periodi "critici" dello sviluppo (1). Tali periodi possono coincidere con quelli della rapida divisione cellulare. L’adattamento principale del feto alla mancanza di sostanze nutritive o di ossigeno consiste nel rallentare la velocità di divisione cellulare, soprattutto nei tessuti che sono sottoposti ai periodi critici che si verificano in quel momento. La divisione cellulare rallenta sia come effetto diretto della denutrizione sulla cellula sia attraverso le concentrazioni alterate dei fattori di crescita o degli ormoni; tra i quali, sono particolarmente importanti, l'insulina e l’ormone della crescita. Anche brevi periodi di malnutrizione possono ridurre permanentemente il numero di cellule in particolari organi (1-2). Questo è uno dei meccanismi attraverso il quale la malnutrizione può cambiare in modo permanente o 'programmare' la struttura e la funzione del nascituro (3-4).  

La diversità delle dimensioni e della forma dei bambini nati da gravidanze normali è notevole. Gli studi dei pesi alla nascita dei genitori, insieme con l’evidenza da esperimenti su animali (5), hanno portato alla conclusione che questa diversità è determinata essenzialmente dall'ambiente intrauterino, piuttosto che dal genoma del feto (6). Gli studi su animali mostrano che l'apporto di nutrienti e di ossigeno è l'aspetto dell'ambiente intrauterino che normalmente limita la crescita fetale (7-8). Negli esseri umani, il basso peso alla nascita, e la sproporzione di circonferenza della testa, della lunghezza, del peso corporeo e del peso della placenta, sono i marcatori della mancanza di sostanze nutritive in particolari fasi di gestazione. Essi riflettono gli adattamenti del feto alle avverse condizioni per sostenere il suo sviluppo - adattamenti che, a quanto pare, possono programmare in modo permanente la sua fisiologia e il metabolismo. E'indiscutibile che il corpo umano possa essere programmato dalla denutrizione. Il rachitismo è una dimostrazione di come la malnutrizione, in una fase critica della vita precoce, porta a persistenti cambiamenti nella struttura del corpo. Ciò che non sapevamo è il fatto che la denutrizione del feto possa determinare tale malattia in età avanzata (9). Questo è forse sorprendente, considerando i numerosi esperimenti su animali che dimostrano come la malnutrizione in utero conduca a persistenti cambiamenti nel metabolismo del colesterolo, nella risposta insulinica al glucosio e ad una serie di altre funzioni metaboliche, endocrine e immunitarie note per essere importanti nella genesi delle malattie per l’uomo (3-10). Un indizio importante, che suggerisce come la malattia coronarica potrebbe essere originata durante lo sviluppo fetale, è venuto dagli studi di tassi di mortalità tra i bambini in Gran Bretagna durante i primi anni del 1900 (11). La causa di morte più frequente nei neonati a quel tempo era il basso peso alla nascita. I tassi di mortalità neonatale differivano notevolmente da una parte del Paese all'altra. Una possibile conclusione suggerita da questa osservazione è che i bassi tassi di crescita prima della nascita fossero in qualche modo legati allo sviluppo della malattia coronarica nella vita adulta. Il suggerimento che gli eventi nell'infanzia influenzano la patogenesi della malattia coronarica non era nuova. Un focus sulla vita intrauterina, tuttavia, ha offerto un nuovo punto di partenza per la ricerca. I primi studi epidemiologici che suggerivano la possibile importanza nella programmazione della malattia coronarica erano basati sulla semplice strategia di esaminare uomini e donne adulti dei quali erano stati registrati i pesi alla nascita. Gli atti di nascita su cui si basano questi studi vennero alla luce a seguito della ricerca sistematica del Medical Research Council degli Archives and Office Records della Gran Bretagna. Le registrazioni del Hertfordshire comprendono le misure di crescita durante l'infanzia così come il peso alla nascita. In Preston e Sheffield le registrazioni riportano le dettagliate documentazioni relative al peso alla nascita (12-13). Sono stati rintracciati circa 16.000 soggetti nati in Hertfordshire nel corso del periodo 1911-1930. Nella distribuzione dei pesi alla nascita dei bambini (dal più basso al più alto), i tassi di mortalità per la malattia coronarica sono 2 volte più elevati tra quelli dell’estremità inferiore (con i pesi più bassi) rispetto a quelli della parte superiore (con i pesi corporei più elevati) (14). Uno studio condotto a Sheffield ha dimostrato che si tratta di persone che erano piccole alla nascita perché non sono riuscite a crescere, e non perché sono nate prematuramente. Queste ultime, invece, hanno un aumentato rischio di malattia coronarica (13), mentre, i tassi di mortalità per ictus è simile.  Anche quest’ultimi sono inversamente associati al peso alla nascita (15). L'associazione tra basso peso alla nascita e la malattia coronarica è stata confermata negli Stati Uniti. Tra le 80.000 donne del Nurses Study c'è stata una simile riduzione di 2 volte del rischio relativo di malattia coronarica non fatale in tutta la gamma di aumento del peso alla nascita (16). Un'associazione tra basso peso alla nascita e la malattia coronarica prevalente è stata dimostrata anche nel sud dell'India (17). 

Negli studi che esplorano i meccanismi alla base di queste osservazioni, le associazioni tra malattia coronarica ed il peso alla nascita erano correlate di pari passo con l’andamento in due dei suoi principali fattori di rischio - l'ipertensione ed il diabete non insulino-dipendente (18-19). Questa associazione è stata confermata in uomini e donne in tre studi condotti nel Regno Unito (9), in tre negli Stati Uniti (20-22) ed in uno in Svezia (23). Una risposta a tali risultati è quella di sostenere che le persone che sono state esposte ad un ambiente negativo nella vita intrauterina e non sono riuscite a crescere, continuano ad essere esposte ad un ambiente sfavorevole anche durante l'infanzia e nella vita adulta. Ed è quest’ultimo ambiente avverso che produce gli effetti attribuiti alla programmazione in utero. Vi sono, però, poche prove a sostegno di questa tesi. Mentre, le associazioni tra peso alla nascita e la malattia in età adulta si trovano in ogni gruppo sociale, e sono indipendenti da fattori come il fumo e l'obesità nella vita adulta (9-14). Lo stile di vita da adulti, tuttavia, va ad aggiungersi agli effetti negativi dell’ambiente sulla vita intrauterina. Le più alte prevalenze di diabete non-insulino dipendente e la ridotta tolleranza al glucosio, per esempio, sono state osservate in soggetti che erano piccoli alla nascita, ma obesi da adulti (18-23).

Oggi, sappiamo qualcosa del perché le persone che hanno avuto una riduzione della crescita in utero, una volta adulti non siano in grado di sopportare lo stress e  hanno un elevato rischio di diventare obesi. Vi sono prove che la loro scarsa crescita fetale abbia determinato una riduzione delle cellule pancreatiche-P e, quindi, una ridotta capacità di produrre insulina. C'è una forte evidenza, pertanto, che siano diventati resistenti agli effetti di insulina. Gli studi in Preston hanno dimostrato che è specificamente la magrezza alla nascita, misurata con un basso indice ponderale (peso alla nascita/lunghezza) (3), ad essere associata con la resistenza all'insulina e dei suoi disturbi correlati, i quali si manifestano nella vita adulta (24). Questa osservazione è stata confermata in Svezia (23). Il neonato magro ha un deficit di muscolo scheletrico, così come di grasso. Ma è il muscolo ad essere il principale sito periferico di azione dell'insulina, che ha un ruolo fondamentale nello stimolare la divisione cellulare nella vita fetale. Si ritiene che, ad un certo punto della gravidanza, collocato da metà a fine della gestazione, il neonato magro è anche denutrito e che, in risposta alla malnutrizione, i muscoli siano diventati resistenti all'insulina. La crescita muscolare è stata, quindi, sacrificata, ma il cervello è stato risparmiato.

Alcuni studi hanno trovato che il neonato con una bassa lunghezza in relazione alle dimensioni della testa, anche se nel normale intervallo di peso alla nascita, ha persistenti disturbi del metabolismo del colesterolo e della coagulazione del sangue (25). La sproporzione in lunghezza del corpo in relazione alla dimensione della testa si pensa che sia il risultato della denutrizione a fine gestazione. Il feto utilizza una risposta adattativa presente nei mammiferi e devia sangue ossigenato dal tronco per sostenere il cervello (26). Questo influenza la crescita del fegato, delle cui due funzioni, quella della regolazione del colesterolo e della coagulazione del sangue, sembrano essere permanentemente perturbate (25-27). Le alterazioni del metabolismo del colesterolo e della coagulazione del sangue sono entrambe importanti caratteristiche della malattia coronarica.  Dal momento che sia il colesterolo che il metabolismo del fibrinogeno sono regolati dal fegato, una interpretazione di questi risultati è che la ridotta circonferenza addominale alla nascita rifletta la crescita del fegato e la conseguente riprogrammazione del metabolismo epatico. Una ulteriore comprensione della programmazione del fegato può venire più rapidamente dallo studio sui mammiferi. La cavia sembra fornire un buon modello animale dei dati Sheffield. La denutrizione dell'animale in gravidanza porta ad una ridotta crescita lineare nel feto, che al momento della nascita ha una testa normale, ma una piccola circonferenza addominale. La dimensione del fegato è ridotta e le concentrazioni di colesterolo nel plasma sono elevate per tutta la vita. 

L’associazione tra il basso peso alla nascita e l’aumento della pressione sanguigna nella vita degli adulti è stata ampiamente dimostrata in tutto il mondo (28). Il persistente aumento della pressione arteriosa sembra essere associato con la riduzione della crescita fetale in qualsiasi fase della gestazione. Ciò è dimostrato anche dal fatto che neonati magri o piccoli di lunghezza, o proporzionalmente piccoli, da adulti abbiano un elevato rischio di soffrire di ipertensione arteriosa (29). I possibili meccanismi che collegano la ridotta crescita fetale e la pressione sanguigna possono essere ricercati nei persistenti cambiamenti della struttura vascolare, inclusa la perdita di elasticità delle pareti dei vasi e negli effetti degli ormoni glucocorticoidi (30-31). Negli animali, un modesto eccesso di glucocorticoidi ritarda la crescita e aumenta la pressione arteriosa intrauterina. Un eccesso di glucocorticoidi può avvenire sia a causa dello stress feto-placentare o per la carenza dell’enzima che nella normale barriera placentare protegge il feto dai glucocorticoidi della madre. Tale anomalia può essere prodotta sperimentalmente in ratti sottoposti a malnutrizione. La malnutrizione fetale provoca anche persistente elevazione della pressione sanguigna nei ratti (32). Tale evidenza deve incoraggiare l'ipotesi che la malnutrizione fetale è causalmente legata alla ipertensione negli esseri umani e aprire la ricerca per indagare i possibili meccanismi fisio-patologici.

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